Medical Sciences Journal of Islamic Azad University

fa خاموشی اپی ژنتیکی ژن DDIT3 و ارتباط آن با مقاومت به ایماتینیب، پیشرفت بیماری و وضعیت سیگار در بین بیماران مبتلا به لوسمی میلوئیدی مزمن Epigenetic silencing of DDIT3 gene and its relationship with imatinib resistance, disease progression and smoking status among patients with chronic myeloid leukemia انكولوژي Oncology كوهورت Cohort سابقه و هدف: مقاومت به  داروی ایماتینیب و پیشرفت بیماری حوادث چند عاملی در بیماران مبتلا به CML هستند که نه تنها توسط مسیر وابسته به BCR-ABL1  تعیین میشوند، بلکه شامل تعدادی از تغییرات ژنتیکی و اپی ژنتیکی دیگر از جمله متیلاسیون DNA  نیز میشوند. هدف ما بررسی نقش متیلاسیون ژن (DNA-Damage-Inducible Transcript 3) DDIT3  در رابطه با پاسخ به ایماتینیب، پیشرفت CML و همچنین بررسی تأثیر سیگار بر سطح متیلاسیون بود. روش بررسی: 50 بیمار CML در مراحل بالینی مختلف بیماری (20 بیمار پاسخ خوب و 30 بیمار مقاوم به ایماتینیب غیر جهش یافته) و 15 کنترل سالم برای بررسی سطح متیلاسیون ژن DDIT3 بوسیله آنالیز MS-HRM  (Methylation Sensitive High Resolution Melt ) مورد مطالعه قرار گرفتند.  یافتهها: تفاوت قابل توجهی در میانگین درصد متیلاسیون DDIT3  بین دو گروه پاسخ دهنده و مقاوم به دارو وجود داشت (8/63  درصد در مقابل 75/47 درصد؛ 002/0P=). هایپر متیلاسیون  پروموترِ ژن DDIT3  در سطح 100-51 درصد خطر بیشتری برای پیشرفت به فاز پیشرفته بیماری و مقاومت به ایماتینیب نشان داد. افراد سیگاری بادرصد بالاتری از متیلاسیون ژن DDIT3  همراه بودند. نتیجه گیری: یافته های ما نشان داد که هیپرمتیلاسیون ژن DDIT3 با مقاومت ایماتینیب، پیشرفت CML  و سیگار کشیدن همراه است. تحقیقات بیشتر روی تعداد بیشتری بیمار برای تأیید این نتایج مورد نیاز است که می تواند به عنوان نشانگر زیستی بالقوه پیشرفت بیماری و مقاومت به ایماتینیب پیشنهاد شود. Background: The evolution of resistance to imatinib and disease progression are multifactorial events in CML patients. These events are not only determined by BCR-ABL1 dependent pathway but also are involved a number of other genetic and epigenetic aberrations including DNA methylation. We aimed to investigate the role of DDIT3 (DNA-damage-inducible transcript 3) gene methylation in relation to respose to imatinib, CML progression, and also investigate the impact of the smoking on methylation level. Materials and methods: 50 CML patients at different clinical stages of the disease (including 20 good response and 30 non-mutated imatinib resistant patients) and 15 health control were recruited for methylation levels evaluation of promoter DDIT3 gene by MS-HRM (Methylation Sensitive High Resolution Melt) analysis. Results: There was significant difference in the mean (±standard deviation) of DDIT3 methylation percentage between two response groups (63.8±17.79 vs 47.75±14.18, P=0.002). DDIT3 promoter hypermethylation in 51-100% level indicated a higher risk for progression to advance phase (OR= 5.75; 95% CI: 1.40-23.49; P= 0.01) and imatinib resistance (OR= 8.5; 95% CI: 1.96-36.79; P= 0.004). Importantly, smokers were associated with a higher percentage of DDIT3 methylation (OR= 11.8; 95% CI, 2.67-52.67; P=0.001). Conclusion: Our findings indicated that hypermethylation of DDIT3 gene is associated with imatinib resistance, CML progression and smoking. Further investigations on a more number is needed to confirm of these results that could be suggest as potential biomarker of disease progression and resistance to imatinib. لوسمی میلوئید مزمن ,DDIT3 , هایپرمتیلاسیون , مقاومت به ایماتینیب, دود سیگار Chronic myeloid leukemia, DDIT3, Hypermethylation, Imatinib resistance, Smoke. 14 23 http://tmuj.iautmu.ac.ir/browse.php?a_code=A-10-1456-2&slc_lang=fa&sid=1 Maryam Foroutanjazi مریم فروتن جزی m.foroutanjazi@yahoo.com 100319475328460013553 0009-0005-2620-5682 No PhD Student, Department of Biology, North Tehran Branch, Islamic Azad University, Tehran, Iran دانشجوی دکتری، گروه بیولوژی، دانشگاه آزاد اسلامی واحد تهران شمال، تهران، ایران Mohammad Hamid محمد حمید hamid143@yahoo.com 100319475328460013554 100319475328460013554 Yes Associate Professor, Department of Molecular Medicine, Biotechnology Research Center, Pasteur Institute of Iran, Tehran, Iran دانشیار، گروه پزشکی مولکولی، مرکز تحقیقات بیوتکنولوژی، انستیتو پاستور ایران، تهران، ایران Mitra Salehi میترا صالحی Mitra_salehi_microbiology@yahoo.com 100319475328460013555 100319475328460013555 No Assistant Professor, Department of Biology, Faculty of Biology Sciences, North Tehran Branch, Islamic Azad University, Tehran, Iran استادیار، گروه بیولوژی، دانشکده علوم بیولوژی، دانشگاه آزاد اسلامی واحد تهران شمال، تهران، ایران Mehrdad Hashemi مهرداد هاشمی 100319475328460013556 100319475328460013556 No Professor, Department of Genetics, Faculty of Advanced Science and Technology, Tehran Medical Sciences, Islamic Azad University, Tehran, Iran , Professor, Farhikhtegan, Medical Convergence Sciences Research Center, Farhikhtegan Hospital ,Tehran Medical Sciences, Islamic Azad University, Tehran, Iran استاد، گروه ژنتیک، دانشکده علوم و فناوری پیشرفته، علوم پزشکی تهران، دانشگاه آزاداسلامی، تهران، ایران مرکز تحقیقات علوم همگرای پزشکی فرهیختگان، بیمارستان فرهیختگان تهران، علوم پزشکی تهران، دانشگاه آزاداسلامی، تهران، ایران